NADH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原形式）的发现和进展史是一部横跨近两个世纪的生物化学史诗。它从一个模糊的“辅酶”概念，逐步发展成为我们理解生命能量代谢、衰老和疾病的核心分子。

以下是NADH发现及进展的详细历史脉络：

 第一阶段：早期发现与命名 (1900s - 1930s)

1. “发酵辅酶”的发现 (1906):

   · 关键人物： 亚瑟·哈登 和 威廉·扬。

   · 发现： 他们在研究酒精发酵时发现，酵母提取液经过透析后，发酵能力丧失；但将透析后的液体（不含小分子）和透析出来的液体（含小分子）混合后，发酵能力恢复。这表明存在一种对发酵至关重要的、耐热的小分子“因子”，他们将其命名为 “发酵辅酶”。

   · 意义： 这是NAD⁺（NADH的氧化形式）首次被间接发现，尽管其化学结构完全未知。哈登也因此于1929年获得诺贝尔化学奖。

2. 从“辅酶”到“辅酶I” (1930s):

   · 关键人物： 奥托·沃伯格 和 汉斯·冯·奥伊勒-切尔平。

   · 发现： 沃伯格在研究红细胞中糖酵解时，发现了另一个类似的辅酶，他称之为“转化酶”，后来被证明与哈登的“发酵辅酶”是同一物质。奥伊勒-切尔平在纯化和鉴定该分子方面做出了重要贡献。

   · 命名： 此时，这个辅酶被命名为 “辅酶I” 。沃伯格于1931年获得诺贝尔生理学或医学奖，奥伊勒-切尔平与哈登共享了1929年的化学奖。

第二阶段：化学结构解析与中心地位确立 (1930s - 1950s)

1. 揭示化学结构 (1936):

   · 关键人物： 奥托·沃伯格 和 保罗·卡雷（维生素研究先驱）。

   · 发现： 沃伯格成功地从辅酶I中分离出其活性核心，并鉴定出它是烟酰胺核苷酸。与此同时，康拉德·阿尔恩·埃尔维耶姆发现烟酸（维生素B3）是治疗狗黑舌病（类似人的糙皮病）的“抗糙皮病因子”。

   · 连接： 很快，科学家们意识到，烟酸是合成辅酶I所必需的维生素。这首次将维生素与辅酶的功能直接联系起来，解释了糙皮病的病因是缺乏NAD⁺。

   · 命名： 基于其化学结构，它被正式命名为 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD⁺)。

2. 发现NAD⁺/NADH的氧化还原功能 (1930s-1940s):

   · 关键人物： 奥托·沃伯格、雨果·西奥雷尔 等。

   · 发现： 沃伯格发现了许多依赖NAD⁺的脱氢酶。西奥雷尔开发了电泳技术，纯化并研究了这些酶，证明了NAD⁺在反应中作为氢和电子载体的作用：它可以从底物接受一个氢负离子（H⁻，相当于两个电子和一个质子），形成NADH，然后将电子传递给其他分子。

   · 意义： 这明确了NAD⁺/NADH对的核心功能是电子传递。西奥雷尔于1955年获得诺贝尔生理学或医学奖。

3. 融入中心代谢通路：

   · 关键人物： 汉斯·克雷布斯、弗里茨·阿尔伯特·李普曼 等。

   · 发现： 克雷布斯提出了三羧酸循环（TCA循环），而李普曼发现了辅酶A并提出了“高能磷酸键”的概念。

   · 整合： 科学家们很快认识到，NAD⁺是连接糖酵解、TCA循环和氧化磷酸化的关键桥梁。在糖酵解和TCA循环中，NAD⁺被还原为NADH；随后，NADH将电子送入线粒体电子传递链，驱动ATP的合成。

   · 意义： NAD⁺/NADH被确立为细胞能量代谢的中心分子。克雷布斯和李普曼于1953年共享诺贝尔生理学或医学奖。

第三阶段：超越能量代谢——新功能的发现 (1980s - 至今)

1. 作为ADP-核糖基转移酶底物的发现 (1980s):

   · 关键人物： 真弓浩 等。

   · 发现： 研究人员发现，NAD⁺可以作为ADP-核糖基转移酶（如PARPs）和sirtuins的底物，被分解为烟酰胺和ADP-核糖。后者被用于修饰蛋白质，从而影响其功能。

   · PARPs: 主要参与DNA损伤修复。

   · Sirtuins: 这是一类依赖NAD⁺的去乙酰化酶，其活性与细胞的能量状态、基因沉默、应激抵抗和寿命调控密切相关。

   · 意义： 这揭示了NAD⁺的第二项主要功能：作为信号分子的底物。它不再仅仅是能量载体，更是连接细胞代谢状态与表观遗传、基因组稳定性、衰老等过程的核心信号分子。

第四阶段：现代研究热点与未来方向 (2000s - 至今)

近二十年来，NADH/NAD⁺的研究进入了爆炸式增长期，主要聚焦于：

1. NAD⁺与衰老：

   · 发现： 研究发现，生物体内NAD⁺水平随着年龄增长而显著下降。这种下降被认为是驱动衰老和相关疾病（如神经退行性疾病、代谢性疾病）的关键因素之一。

   · 干预： 补充NAD⁺的前体（如烟酰胺单核苷酸NMN和烟酰胺核糖NR）被证明可以提高体内NAD⁺水平，在动物模型中能够改善健康状况、延缓衰老相关症状。这使其成为最具潜力的抗衰老干预手段之一。

2. NAD⁺代谢与疾病：

   · 代谢疾病： 在肥胖和糖尿病中，NAD⁺代谢紊乱与线粒体功能障碍密切相关。

   · 神经退行性疾病： 在阿尔茨海默病、帕金森病等模型中，提升NAD⁺水平显示出神经保护作用。

   · 癌症： 癌细胞代谢重编程往往涉及NAD⁺代谢的改变，使其成为潜在的抗癌靶点。

   · 心血管疾病： NAD⁺对于维持心脏健康和血管功能至关重要。

3. NAD⁺生物合成的复杂调控：

   · 科学家们正在深入研究调控NAD⁺合成的多个途径（从头合成途径、补救合成途径），并寻找关键酶（如NAMPT）的调节剂，以更精确地调控体内NAD⁺水平。

总结

NADH的发现史是一部不断深化和拓展的认知史：

· 从“发酵辅酶”到“维生素B3衍生物”，连接了营养学与生物化学。

· 从“辅酶I”到“电子载体NAD⁺/NADH”，确立了其在能量代谢中的核心地位。

· 从“能量载体”到“信号分子底物”，揭示了其在调控基因表达、DNA修复和衰老中的全新角色。

· 从“基础科研分子”到“疾病治疗与抗衰老靶点”，展现了其巨大的转化医学潜力。

今天，NADH/NAD⁺的研究依然是生命科学和医学领域最前沿、最活跃的领域之一。秦正红教授曾在哈佛大学任讲师、研究助理。2003年引进苏州大学任药理学特聘教授，博士生导师。现任苏州市衰老与神经疾病重点实验室主任，苏州大学中药研究所所长，中国老年学和老年医学学会抗衰老分会副主任。曾任苏州大学药学院副院长，Neurochemistry International副主编。秦正红从事药理学教学和研究30多年，辅酶II(NADPH)的抗氧化和抗炎作用和在心脑血管疾病中的应用；运动抗衰老研究中有多项创新性成果。主编烟酰胺辅酶专著《烟酰胺辅酶-从基础到临床》（科学出版社2023年出版》。《Biology of Nicotinmide Coenzymes》（Springer Nature Singapore Pte Ltd.2025年出版），目前的主要研究工作涉及NADPH与嘌呤受体的相互作用的研究。